Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei RBM10-assoziierten Syndromen – Wie die Funktion von Varianten ein breites phänotypisches Spektrum prägt

Zusammenfassung

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Es ist bekannt, dass schwere Funktionsverlustvarianten im Spleißregulationsprotein RBM10 das TARP-Syndrom verursachen, ein seltenes X-chromosomal-rezessives angeborenes Syndrom. In den letzten Jahren wurden Fälle mit milderen Phänotypen veröffentlicht, was auf ein breiteres phänotypisches Spektrum hindeutet.

Wir berichten über 37 neue Personen mit RBM10-Varianten und vergleichen sie mit 34 veröffentlichten Fällen. Wir stellen fest, dass der Phänotyp als „RBM10-Phänotypspektrum” beschrieben werden kann, das sich weiter in zwei Phänotypgruppen unterteilen lässt: das TARP-Syndrom (TARPS) und die RBM10-assoziierte geistige Behinderung (RAID).

Basierend auf Phänotypcharakterisierungen und Funktionsstudien beschreiben wir eine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Die Spleißanalyse von Blutproben und CRISPR-editierten Zellen, die unterschiedliche Grade des Funktionsverlusts von RBM10 repräsentieren, zeigte ein Muster einer stärkeren Exon-Inklusion als Reaktion auf einen erhöhten Verlust der RBM10-Funktion. Eine stärkere Inklusion korrelierte mit einer zunehmenden Schwere des Phänotyps. Funktionsstudien zu Missense-Varianten aus den verschiedenen phänotypischen Gruppen bestätigen diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation und zeigen, dass unterschiedliche molekulare Mechanismen die zugrunde liegenden pathologischen Veränderungen der RBM10-Proteinfunktion erklären können. Interessanterweise zeigen wir, dass einige Missense-Varianten in der RNA-bindenden RRM2-Domäne von RBM10 die RBM10-Aktivität von einer Spleißhemmung zu einer Spleißstimulation verändern, wahrscheinlich aufgrund veränderter RNA-Bindungseigenschaften.

Schlüsselwörter:

• RAID

• RBM10

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Bang, Jeanne M.V.; Fagerberg, Christina R.; Doktor, Thomas K.; Rosenlund, Mia M.; Lumbreras, Santiago M.; Burton, Mark; Brusgaard, Klaus; Guerra-Moreno, Ángel; Høi, Sofie; Skovstrøm, Lenet W.; Nielsen, Nikolaj A.; Hao, Qin; Alves, Carolina; Hansen, Lars K.; Lees, Melissa; Suwannarat, Pim; Stumpel, Connie; Sinnema, Margje; Stegmann, Alexander P.A.; van Esch, Hilde; de Luca, Chiara; van Mol, Christine; Green, Andrew; Wieczorek, Dagmar; Rodgers, Jonathan; McGaughran, Julie; Duboc, Veronique; Zaafrane-Khachnaoui, Khaoula; Madden, Jill; Agrawal, Pankaj; Rump, Patrick; Gener, Blanca; Martínez-González, María Jesús; Good, Jean-Marc; Vitiello, Giuseppina; Passaretti, Francesco; Lolascon, Achille; Field, Michael; Martin, Ellenore M.; Keren, Boris; Doco-Fenzy, Martine; Yammine, Tony; Steindl, Katharina; Rauch, Anita; Begemann, Anais; Costain, Gregory; Shao, Zhuo; Carli, Diana; Ferrero, Giovanni Battista; Valenzuela, Irene; Codina-Solà, Marta; Masotto, Barbara; Trujillano, Laura; Kumps, Candy; Vanakker, Olivier; Vasudevan, Anand; Passos-Bueno, Maria Rita; Casella, Erasmo; Colomé, Fernarnda Bonilla; Faivre, Laurence; Philippe, Christophe; Touma, Marlin; Wang, Lee-Kai; Nelson, Stanley F.; Scala, Marcello; Nigro, Vincenzo; Capra, Valeria; Truxal, Kristen; Caceres, Valentina; Levy, Jonathan; Kalscheuer, Vera; Delahaye-Duriez, Andrée; Valcárcel, Juan; Sattler, Michael; Andresen, Brage S. (2025).
Genotype-Phenotype Correlation in RBM10-Associated Syndromes – How Variant Function Shapes a Broad Phenotypic Landscape
PMID: TBA, DOI: 10.1101/2025.08.05.25330579,  S2CID: 280542508, medRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory, 25330579. 2025, August 5. PREPRINT.